Miễn dịch ung thư

image

Miễn dịch ung thư

Miễn dịch Ung Thư

Một số can thiệp miễn dịch, cả thụ động và chủ động, có thể kháng trực tiếp các tế bào khối u.

Miễn dịch tế bào thụ động

Trong liệu pháp miễn dịch tế bào thụ động, các tế bào hiệu ứng cụ thể được truyền trực tiếp mà không được mẫn cảm hay tăng sinh trong cơ thể bệnh nhân.

Tế bào diệt hoạt hóa bởi lymphokine (LAK) được sản xuất từ các tế bào lympho T nội sinh, các tế bào này được tách chiết từ bệnh nhân, nuôi cấy và hoạt hóa bởi lymphokine IL-2. Các tế bào LAK này sau đó được truyền trở lại cơ thể bệnh nhân. Nhiều nghiên cứu trên động vật cho thấy tế bào LAK chống lại tế bào ung thư hiệu quả hơn các tế bào lympho T nội sinh ban đầu, có lẽ do số lượng của chúng nhiều hơn. Các thử nghiệm lâm sàng về tế bào LAK ở người đang được tiến hành.

Tế bào lympho xâm nhập khối u (TILs) có khả năng tiêu diệt khối u mạnh hơn tế bào LAK. Các tế bào này được nuôi cấy trong môi trường giống như tế bào LAK. Tuy nhiên, các tế bào đầu dòng là các tế bào lympho T được tách chiết từ mô khối u đã cắt bỏ. Quá trình này, về mặt lý thuyết, cung cấp một dòng các tế bào lympho T đặc hiệu với khối u hơn những tế bào lympho tách từ máu. Kết quả của các nghiên cứu lâm sàng gần đây rất khả quan.

Về cơ bản, các tế bào lympho T biến đổi có thể biểu hiện

  • thụ thể tế bào lympho T(TCR) nhận biết được các kháng nguyên liên quan đến khối u (TAAs) với độ đặc hiệu cao: Cách tiếp cận này đang được nghiên cứu và có thể mang lại hiệu quả lâm sàng đáng kể. Kết quả của các thử nghiệm ban đầu rất đáng khích lệ.
  • Thụ thể kháng nguyên thể khảm (CAR) nhận diện protein đặc hiệu trên bề mặt tế bào khối u: Cách tiếp cận này cho thấy tiềm năng rất lớn trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân bị bệnh bạch cầu tế bào B.

Trái ngược với các tế bào lympho T có TCR, các tế bào lympho T có CAR chỉ nhận biết các protein tương đối lớn trên bề mặt các tế bào khối u. Do đó các tế bào lympho T có CAR và các tế bào lympho T có TCR có thể trở thành các liệu pháp bổ sung cho điều trị ung thư.

Sử dụng đồng thời interferon làm tăng biểu hiện kháng nguyên phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC) và TAA trên bề mặt tế bào u, do đó làm tăng sự giết chết tế bào khối u bằng các tế bào hiệu ứng.

Liệu pháp miễn dịch thể thụ động

Truyền kháng thể giúp tạo ra miễn dịch thể dịch thụ động. Huyết thanh kháng tế bào lympho đã và đang được sử dụng trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho và u lympho dòng tế bào T, tế bào B, giúp làm giảm tạm thời số lượng tế bào lympho hay kích thước hạch lympho.

Các kháng thể đơn dòng kháng khối u cũng có thể được liên kết với độc tố (ví dụ, ricin, độc tố bạch hầu) hoặc với đồng vị phóng xạ, khi đó kháng thể sẽ mang các độc tố này đến các tế bào khối u một cách đặc hiệu. Một kỹ thuật khác sử dụng kháng thể 2 đặc hiệu hoặc liên kết một kháng thể phản ứng với khối u với kháng thể thứ 2 có phản ứng với tế bào gây độc hiệu ứng. Kỹ thuật này giúp đưa tế bào hiệu ứng tới gần tế bào u và làm tăng hoạt tính tiêu diệt khối u. Tuy nhiên, những kỹ thuật này đang ở giai đoạn thử nghiệm ban đầu; do đó, tiềm năng về lợi ích trên lâm sàng vẫn chưa chắc chắn.

Liệu pháp miễn dịch chủ động đặc hiệu

Thúc đẩy miễn dịch tế bào (liên quan đến các tế bào lympho T gây độc) trong cơ thể đã không thể tạo ra đáp ứng miễn dịch hiệu quả, về cơ bản liên quan đến các phương pháp nâng cao trình diện kháng nguyên của khối u cho các tế bào hiệu ứng của cơ thể. Miễn dịch tế bào có thể gây ra bởi kháng nguyên đặc hiệu, được xác định rất rõ ràng. Một vài kỹ thuật có thể sử dụng để kích thích đáp ứng miễn dịch của cơ thể, như đưa vào cơ thể các peptid, DNA hoặc tế bào ung thư (tách từ cơ thể vật chủ hoặc bệnh nhân khác). Các peptide và DNA thường được đưa vào cơ thể nhờ tế bào trình diện kháng nguyên (tế bào tua). Các tế bào tua này cũng thường được biến đổi di truyền để tiết ra các chất kích thích đáp ứng miễn dịch bổ sung (như yếu tố kích thích dòng tế bào hạt- đại thực bào [GM-CSF]).

Vắc-xin bản chất peptide là các peptide từ các TAA đã xác định. Ngày càng có nhiều TAA đã được xác định là đích tác dụng của các tế bào lympho T ở bệnh nhân ung thư và đang được đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng. Dữ liệu gần đây cho thấy các đáp ứng có hiệu quả nhất nếu TAA được giải phóng bằng các tế bào tua. Các tế bào này thu được từ bệnh nhân, trộn với TAA mong muốn và sau đó được truyền lại cho người bệnh; chúng kích thích tế bào T nội sinh để đáp ứng với TAA. Các peptid này cũng có thể được truyền cùng với các chất tăng cường miễn dịch.

Vắc-xin ADN sử dụng ADN tái tổ hợp mã hoá một protein kháng nguyên đặc hiệu (đã xác định). ADN được kết hợp vào các virus được tiêm trực tiếp vào bệnh nhân hoặc phổ biến hơn, được đưa vào tế bào tua thu được từ các bệnh nhân, sau đó tiêm vào cho họ. ADN bộc lộ kháng nguyên đích, kích hoạt hoặc tăng cường đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân.

Các tế bào khối u tự thân (tế bào lấy từ bệnh nhân) đã được trình diện lại cho bệnh nhân sau khi sử dụng các kỹ thuật bên ngoài (ví dụ chiếu xạ, điều trị neuraminidase, liên kết với bán kháng nguyên, lai ghép với các dòng tế bào khác) để giảm tiềm năng ác tính của chúng và tăng hoạt tính kháng nguyên. Đôi khi các tế bào ung thư được biến đổi về mặt di truyền để tạo ra các phân tử kích thích miễn dịch (bao gồm các cytokine như GM-CSF hoặc interleukin 2 (IL-2), các phân tử đồng kích thích như B7-1, và phân tử MHC lớp I ngoại lai). Sự biến đổi này giúp thu hút các phân tử hiệu ứng và làm tăng các đích khối u một cách toàn thân. Các thử nghiệm lâm sàng với các tế bào khối u biến đổi bởi GM-CSF cho những kết quả đáng khích lệ.

Tế bào khối u dị gen (các tế bào lấy từ bệnh nhân khác) đã được sử dụng ở bệnh nhân bệnh bạch cầu dòng lympho cấp tính và bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính Đầu tiên, bệnh nhân được hóa trị hoặc xạ trị để đạt lui bệnh. Sau đó, các tế bào ung thư dị gen được chiếu tia để biến đổi về mặt di truyền hoặc hóa học để tăng cường khả năng miễn dịch sẽ được tiêm vào bệnh nhân. Đôi khi bệnh nhân cũng được tiêm Vaxin bacille Calmette-Guérin (BCG) hoặc các thuốc bổ trợ khác xem miễn dịch ung thư: liệu pháp miễn dịch không đặc hiệu (Xem tham khảo]) để tăng cường đáp ứng miễn dịch chống lại khối u. Lui bệnh kéo dài hoặc tăng tỷ lệ cải thiện bệnh đã được báo cáo trong một số ca bệnh nhưng không phải ở hầu hết các trường hợp.

Một cách tiếp cận mới để điều trị ung thư là kết hợp liệu pháp miễn dịch và hoá trị liệu truyền thống đã đạt một số thành công (so với nhóm chứng) trong các thử nghiệm lâm sàng không ngẫu nhiên pha I và pha II với nhiều loại ung thư, các loại vắc-xin và hóa trị liệu.

Liệu pháp miễn dịch và ức chế đích đáp ứng miễn dịch

Chất ức chế các điểm kiểm soát miễn dịch là các kháng thể nhắm vào phân tử đích liên quan tới quá trình ức chế đáp ứng miễn dịch tự nhiên của cơ thể. Các phân tử đích bao gồm:

  • Protein 4 liên quan với tế bào lympho T gây độc (CTLA4)
  • Protein chết theo chương trình 1 (PD1) và phối tử protein chết theo chương trình 1 (PD-L1) và 2 (PD-L2)
  • Các phân tử đích khác.

Protein 4 liên quan với tế bào lympho T gây độc (CTLA-4) có thể điều chỉnh hoạt động của các tế bào lympho T CD4 + và CD8 + bị kích hoạt bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs). Cơ chế này có thể do ái lực cao hơn của CTL4 với CD80 và CD86 (các thụ thể đồng hoạt hóa) so với thụ thể đồng hoạt hóa CD28 trên các APC. CTLA-4 được tăng khả năng đáp ứng miễn dịch do sự hoạt hóa thụ thể tế bào lympho T và các cytokine như interferon-gamma và interleukin-12. Thuốc ức chế CTLA-4 ipilimumab giúp kéo dài thời gian sống thêm trong ung thư hắc tố di căn và có thể được sử dụng thay cho interferon như một liệu pháp bổ trợ trong điều trị ung thư hắc tố nguy cơ cao. Tremelimumab, một chất ức chế CTLA-4, đang được nghiên cứu trên u trung biểu mô và một số loại u khác.

Chất ức chế PD-1 và phối tử 1 và 2 của PD có thể làm mất những hiệu ứng miễn dịch hiệu ứng hoạt hóa bởi bởi sự tương tác giữa PD-1 và PD-L1 hoặc PD-L2. PD-1 (biểu hiện trên tế bào lympho T, tế bào lympho B, tế bào NK và một số khác (như tế bào mono, tế bào tua) liên kết với PD-L1 (biểu hiện trên nhiều tế bào khối u, tế bào tạo máu và một số tế bào khác) và PD-L2 (biểu hiện chủ yếu ở tế bào tạo máu). Sự liên kết này ức chế tế bào khối u chết theo chương trình và tạo điều kiện thuận lợi cho việc thu hút các tế bào lympho T và sự biến đổi của tế bào lympho T gây độc, tế bào lymho T hỗ trợ thành tế bào lympho T điều hòa. PD-1 và PD-L1/2 được hoạt hóa bởi các cytokine như interleukin-12 và interferon-gamma. Nivolumab và pembrolizumab là các thuốc ức chế IgG4 PD-1 giúp kéo dài thời gian sống thêm trong ung thư hắc tố di căn và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Các thuốc này cũng đang được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng pha III điều trị các loại ung thư khác (như u lympho, ung thư cổ tử cung, ung thư biểu mô tế bào thận, ung thư biểu mô đại trực tràng).

Một số thuốc khác vẫn đang trong thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn sớm hơn. Ví dụ, thuốc làm giảm hoạt động của tế bào lympho B và lympho T (BTLA: làm giảm sự sản xuất cytokine và sự tăng sinh tế bào lympho CD4),gen 3 hoạt hóa tế bào lympho (LAG3: làm tăng hoạt tính điều hòa của tế bào lympho T), globulin miễn dịch và vùng 3 của mucin tế bào T (TIM -3: diệt tế bào lympho T hỗ trợ Th1) và chất ức chế hoạt hóa tế bào lympho T vùng V Ig (VISTA: ức chế tăng hoạt động của tế bào lympho T trong khối u).

 

 

Bình luận

ajax-loader