Bệnh Alzheimer

image

Bệnh Alzheimer

(Hình 3D: Bệnh Alzheimer: peptide amyloid-beta tích tụ thành các sợi amyloid tạo nên các mảng amyloid dày đặc)

 

Bệnh Alzheimer

Bệnh Alzheimer (AD) là dạng sa sút trí tuệ phổ biến nhất trên toàn thế giới (60-70% tổng số trường hợp sa sút trí tuệ) và là một rối loạn thoái hóa thần kinh tiến triển. Mặc dù khoảng 10-15% các trường hợp là do di truyền, nhưng phần lớn các trường hợp là lẻ tẻ và do nhiều yếu tố nguy cơ. Hiện tại, không có phương pháp chữa trị hoặc điều trị thay đổi bệnh nào cho bệnh Alzheimer.

Các triệu chứng chính: Ban đầu là suy giảm nhận thức nhẹ và mất trí nhớ tinh vi về các sự kiện gần đây trước khi tiến triển thành suy giảm nhận thức nghiêm trọng hơn với chứng hay quên, cùng với những thay đổi về tính cách, hành vi và vận động, cuối cùng dẫn đến tử vong.

Tỷ lệ hiện mắc: Hiện có 50 triệu người trên thế giới mắc chứng sa sút trí tuệ, và trong số tất cả các trường hợp sa sút trí tuệ, cứ 10 người thì có 6 người mắc bệnh Alzheimer - 5,8 triệu người ở Mỹ và 850.000 người ở Anh (tính đến năm 2018).

Khởi phát & Tiên lượng: Thường trên 65 tuổi, tử vong 3-9 năm sau khi khởi phát.

Bệnh Alzheimer là gì?

Bệnh Alzheimer (AD) chiếm khoảng 60% tổng số trường hợp sa sút trí tuệ trên toàn thế giới, khiến nó trở thành dạng sa sút trí tuệ phổ biến nhất. Alzheimer là một bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển với các triệu chứng dần dần trở nên tồi tệ hơn trong khoảng thời gian vài năm. Giống như hầu hết các bệnh sa sút trí tuệ, các triệu chứng của bệnh Alzheimer thường bắt đầu với những khó khăn nhỏ trong việc ghi nhớ những ký ức gần đây trước khi dần dần tiến triển thành các triệu chứng nghiêm trọng hơn (được nêu dưới đây).

Alzheimer nói chung là một căn bệnh của tuổi cao và trở nên phổ biến hơn ở độ tuổi 65. Tuy nhiên, chứng mất trí phát triển không phải là một phần bình thường hoặc lành mạnh của quá trình lão hóa. Trong một số trường hợp hiếm gặp hơn, bệnh Alzheimer có thể ảnh hưởng đến những người trẻ hơn nhiều (từ 30 - 40 tuổi) với khoảng 5% trường hợp xảy ra ở những người dưới 65 tuổi. Mặc dù bệnh giống nhau, nhưng nguyên nhân của bệnh Alzheimer khởi phát sớm thường hơi khác với những gì được gọi là bệnh Alzheimer lẻ tẻ.

Bất kể nguyên nhân chính xác của bệnh Alzheimer, vẫn còn chưa được hiểu rõ, hai dấu hiệu bệnh lý chính là chìa khóa của bệnh Alzheimer: mảng amyloid và đám rối (sẽ được thảo luận chi tiết ở phần sau). Theo thời gian, những protein bất thường này góp phần làm chết các tế bào thần kinh dẫn đến sự co rút toàn bộ của não (teo vỏ não), dẫn đến các triệu chứng của bệnh Alzheimer, cũng như tử vong trong vòng 9 năm sau khi các triệu chứng bắt đầu.

Các dấu hiệu & triệu chứng của bệnh Alzheimer

Vì bệnh Alzheimer là một bệnh thoái hóa thần kinh tiến triển, các triệu chứng ban đầu rất tinh tế và nhẹ, trước khi trở nên tồi tệ hơn trong khoảng thời gian vài năm. Sự khởi phát, mức độ nghiêm trọng và tốc độ tiến triển, cũng như thời gian tử vong khác nhau đáng kể giữa các cá nhân bị ảnh hưởng, tùy thuộc vào nguyên nhân chính xác và cơ chế liên quan.

Các triệu chứng của bệnh Alzheimer có thể được chia thành ba giai đoạn:

 

  1. Các triệu chứng ở giai đoạn đầu:
  • Mất trí nhớ tinh tế về các sự kiện gần đây nhất, ví dụ như quên một cuộc trò chuyện hoặc sự kiện gần đây, cũng như câu hỏi lặp đi lặp lại và không có khả năng chọn một số từ nhất định trong các cuộc trò chuyện
  • Những thay đổi tinh tế về tâm trạng hoặc những thay đổi hành vi không bình thường đối với cá nhân - những thay đổi này có thể biểu hiện như sự lo lắng và bối rối gia tăng
  • Các triệu chứng nhận thức khác có thể bao gồm khó khăn hơn trong việc đưa ra quyết định và trở nên do dự hơn trong một số việc

Điều quan trọng cần lưu ý là việc đặt sai vị trí hoặc thỉnh thoảng quên đồ là một phần bình thường của quá trình lão hóa - tuy nhiên, khi điều này trở thành thói quen, thường là dấu hiệu của chứng sa sút trí tuệ.

 

  1. Các triệu chứng ở giai đoạn giữa:
  • Tình trạng mất trí nhớ trở nên tồi tệ hơn, dẫn đến quên tên của những người thân thiết với họ, cũng như quên khuôn mặt của những người thân yêu
  • Thay đổi tâm trạng trở nên sâu sắc hơn với sự gia tăng lo lắng, thất vọng và các dấu hiệu của các hành vi lặp đi lặp lại hoặc bốc đồng
  • Các triệu chứng trầm cảm cùng với lo lắng - bao gồm mất động lực
  • Trong một số trường hợp, có thể có dấu hiệu hoang tưởng và ảo giác
  • Mất ngủ và rối loạn giấc ngủ là phổ biến
  • Sự xuất hiện của các khó khăn về vận động bao gồm chứng mất ngôn ngữ (các vấn đề về giọng nói)

Ở giai đoạn này, các hoạt động sinh hoạt hàng ngày trở nên suy yếu và bệnh nhân thường cần được chăm sóc và hỗ trợ ở một mức độ nào đó, đặc biệt là khi bệnh tiến triển.

 

  1. Các triệu chứng ở giai đoạn muộn:
  • Tất cả các triệu chứng trên trở nên trầm trọng hơn, về hành vi, tâm trạng, vận động và nhận thức - làm gia tăng sự lo lắng cho cả bệnh nhân và người chăm sóc
  • Bạo lực đối với người chăm sóc không phải là hiếm và bệnh nhân có thể trở nên nghi ngờ những người xung quanh, kể cả những người thân yêu
  • Do các vấn đề về ăn uống, có thể xảy ra sụt cân nghiêm trọng ở một số bệnh nhân
  • Khi các vấn đề về vận động trở nên trầm trọng hơn, có thể bị khiếm khuyết nghiêm trọng về khả năng nói, khó định vị bản thân, tiểu tiện và đại tiện không tự chủ

Ở giai đoạn này, các hoạt động sinh hoạt hàng ngày trở nên suy giảm nghiêm trọng và bệnh nhân thường cần được chăm sóc và trợ giúp toàn thời gian. Bệnh nhân trở nên rút lui hơn với cuộc sống và các triệu chứng suy giảm cuối cùng dẫn đến tử vong.

Trong nhiều trường hợp, sự tiến triển của bệnh có thể được tăng cường bởi các yếu tố khác độc lập với bệnh lý Alzheimer. Chúng bao gồm nhiễm trùng, đột quỵ, chấn thương đầu và mê sảng. Đôi khi, một số loại thuốc cũng có thể làm trầm trọng thêm các triệu chứng của bệnh sa sút trí tuệ. Nói chung, tử vong xảy ra bất cứ nơi nào từ 3-9 năm sau khi các triệu chứng đầu tiên xuất hiện.

Có nhiều sự trùng lặp giữa các triệu chứng của bệnh Alzheimer và các dạng sa sút trí tuệ khác. Những bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer trên 65 tuổi cũng thường gặp các triệu chứng và bệnh lý của chứng sa sút trí tuệ mạch máu, ban đầu thường biểu hiện bằng sự suy giảm vận động rõ rệt hơn.

Nguyên nhân của bệnh Alzheimer

Nguyên nhân chính xác của phần lớn các trường hợp Alzheimer (lẻ tẻ) vẫn chưa được biết đầy đủ, tuy nhiên, khoảng 5-10% của tất cả các trường hợp là do sự khác biệt về gen, hiện đã được đặc trưng rõ ràng.

Di truyền học

5-10% của tất cả các trường hợp được gọi là bệnh Alzheimer gia đình, và là do đột biến gen di truyền đối với các gen quan trọng. Ít hơn 1% của tất cả các trường hợp mắc bệnh Alzheimer là do di truyền trội của NST thường và bệnh Alzheimer khởi phát sớm liên quan trước 65 tuổi (hiếm gặp).

Có ba gen xác định chính (nguyên nhân trực tiếp) liên quan đến các dạng di truyền của bệnh Alzheimer: APP, PSEN1 & PSEN2. Tất cả các gen này đều tham gia vào quá trình chế biến amyloid và sản xuất các mảng beta-amyloid, dấu hiệu bệnh lý chính của bệnh Alzheimer.

Do đó, tiền sử gia đình bị sa sút trí tuệ có thể gợi ý rằng các đột biến di truyền cụ thể có thể tồn tại trong vốn gen của gia đình và bạn có thể tăng nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer. Sàng lọc di truyền và tư vấn di truyền có thể được cung cấp nếu trường hợp này xảy ra.

Có một số gen yếu tố nguy cơ có liên quan nhưng chưa được chứng minh là nguyên nhân gây ra bệnh Alzheimer. Phổ biến nhất trong số các gen này là alen APOE4 (dạng gen APOE) làm tăng nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer lên 3-15 lần tùy thuộc vào sự di truyền của alen APOE4. Người ta ước tính rằng khoảng 60% tất cả những người bị bệnh Alzheimer có ít nhất một alen APOE4. Có các alen APOE4 kết hợp với các gen xác định khác hoặc các yếu tố nguy cơ khác (được nêu dưới đây) có thể làm trầm trọng thêm mức độ nghiêm trọng và tiến triển của bệnh.

Các gen liên quan khác bao gồm các đột biến trội trên NST thường đối với ABCA7 và SORL1. Các biến thể allelic của TREM2 (liên quan đến microglia) cũng được cho là có nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer cao gấp 3 lần. Có rất nhiều đa hình (thay đổi di truyền tinh vi; SNPs) trong tối đa 20 gen khác có liên quan đến việc tăng nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer.

Các yếu tố rủi ro (Bảo vệ & Phá hủy)

Ngoài các nguyên nhân di truyền của bệnh Alzheimer, cơ chế chính xác về cách thức phát triển của bệnh Alzheimer vẫn còn chưa được hiểu rõ, mặc dù có một số yếu tố nguy cơ chính liên quan.

Các yếu tố liên quan đến tăng nguy cơ mắc bệnh Alzheimer:

  • Tuổi cao - cứ 6 người trên 80 tuổi thì có 1 người bị sa sút trí tuệ và nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer tăng gấp đôi sau mỗi 5 năm sau 65 tuổi.
  • Chấn thương đầu - Có mối liên quan với chấn thương đầu nghiêm trọng và sự phát triển của bệnh Alzheimer. Hơn nữa, chấn thương đầu khi bị sa sút trí tuệ thực sự có thể làm trầm trọng thêm các triệu chứng và tiên lượng.
  • Bệnh tim mạch - Các yếu tố lối sống có liên quan đến bệnh tim như tiểu đường, huyết áp cao, mức cholesterol trong máu cao, hút thuốc lá và béo phì cũng đều có liên quan đến việc tăng nguy cơ sa sút trí tuệ mạch máu (chủ yếu) cũng như bệnh Alzheimer.
  • Hội chứng Down - Cơ sở di truyền của hội chứng Down (tam nhiễm sắc thể 21) có bản sao thứ 3 của nhiễm sắc thể 21, cũng mang một bản sao bổ sung của gen APP tạo ra beta-amyloid. Có thêm một bản sao của gen APP dẫn đến sản lượng amyloid tăng lên 50% so với mức bình thường. Do đó, những người mắc hội chứng Down có nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer cao hơn.
  • Các yếu tố nguy cơ phổ biến khác có thể góp phần phát triển bệnh Alzheimer cũng bao gồm lối sống ít vận động, mất thính giác, căng thẳng và trầm cảm không được điều trị.
  • Một nghiên cứu duy nhất cũng đã chỉ ra mối liên quan giữa việc bổ sung canxi và bệnh Alzheimer, nhưng chỉ ở những phụ nữ lớn tuổi có tiền sử đột quỵ

Như đã đề cập trước đây, trong đại đa số các trường hợp, sa sút trí tuệ không phải là một phần bình thường của quá trình lão hóa và bạn có thể chủ động giảm thiểu nguy cơ phát triển bệnh Alzheimer và các chứng sa sút trí tuệ khác. Nhiều thay đổi lối sống tích cực có thể làm giảm nguy cơ mắc bệnh. Bao gồm các:

  • Giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch - ngừng hút thuốc, có lối sống năng động không ít vận động, giảm cân nếu bạn thừa cân, ăn một chế độ ăn uống cân bằng lành mạnh với trái cây tươi và rau quả cũng như uống ít rượu.
  • Nếu bạn bị tiểu đường, hãy tiếp tục uống thuốc và thay đổi lối sống tích cực như kiểm soát huyết áp và lượng đường trong máu.
  • Giữ cho bản thân luôn hoạt động tinh thần - ngay cả những việc đơn giản như đọc sách, chơi ô chữ hoặc chơi Sudoku.
  • Các trò chơi rèn luyện trí não có tác dụng ngắn hạn có lợi trong việc cải thiện nhận thức
  • Cô đơn và cô lập với xã hội cũng có thể làm tăng nguy cơ mắc chứng sa sút trí tuệ, do đó, tình nguyện tham gia các cộng đồng địa phương hoặc tập thể thao tập thể đều có lợi.

Những thay đổi của não trong bệnh Alzheimer

Có hai dấu hiệu bệnh lý chính của bệnh Alzheimer: mảng beta-amyloid, hình thành trong mô não và xung quanh mạch (bệnh mạch máu não amyloid) và đám rối trong tế bào thần kinh của một protein gọi là tau. Cùng với nhau, chúng góp phần vào quá trình thoái hóa thần kinh (chết các tế bào thần kinh và kết nối synap) dẫn đến sự co rút tổng thể (teo) của chất não trong vỏ não và hồi hải mã. Sự chết của các tế bào thần kinh và sự teo đi của các vùng não quan trọng tương quan với sự tiến triển của bệnh và mức độ nghiêm trọng của triệu chứng.

Có nhiều sự trùng lặp về triệu chứng và bệnh lý giữa các loại sa sút trí tuệ. Thể Lewy của alpha-synuclein (protein quan trọng liên quan đến bệnh Parkinson và chứng sa sút trí tuệ với Thể Lewy) đôi khi cũng có thể được tìm thấy trong não của bệnh nhân Alzheimer. Cũng có thể có sự tích tụ của các mảng chất béo (xơ vữa động mạch) trong các mạch máu của não gây ra chứng sa sút trí tuệ mạch máu và đột quỵ. Cũng có thể có sự hiện diện của TDP-43 (protein bệnh thần kinh vận động quan trọng) trong não của bệnh nhân Alzheimer. Sự kết hợp của hai hoặc nhiều chứng sa sút trí tuệ với nhau được gọi là sa sút trí tuệ hỗn hợp, và chứng sa sút trí tuệ hỗn hợp phổ biến nhất là bệnh Alzheimer và sa sút trí tuệ mạch máu.

Hiện nay, người ta biết rằng có đến một phần ba số trường hợp được cho là mắc bệnh Alzheimer trên 85 tuổi thực sự không phải là bệnh Alzheimer. Một dạng sa sút trí tuệ mới được xác định, được gọi là bệnh não TDP-43 liên quan đến tuổi trội hoặc LATE, gây ra các triệu chứng gần giống với bệnh AD ở người lớn tuổi, nhưng do protein TDP-43 chứ không phải amyloid gây ra. Khám phá này có ý nghĩa lớn đối với việc chẩn đoán chính xác, chiến lược điều trị, tiên lượng và cho các nhà khoa học nghiên cứu cơ chế và phương pháp điều trị bệnh Alzheimer.

Chẩn đoán bệnh Alzheimer

Mất trí nhớ ngắn hạn hoặc các triệu chứng tinh vi, ban đầu của chứng sa sút trí tuệ có thể bị bỏ qua hoặc do dùng thuốc, căng thẳng, trầm cảm và lo lắng, có thể bắt chước AD. Tuy nhiên, nếu các triệu chứng này nặng dần và kéo dài thì đó có thể là dấu hiệu của bệnh sa sút trí tuệ.

Thật không may, không có một xét nghiệm duy nhất nào để chẩn đoán bệnh Alzheimer hoặc bất kỳ chứng sa sút trí tuệ nào khác. Nếu bác sĩ của bạn lo ngại rằng các triệu chứng có thể là do chứng sa sút trí tuệ, họ có thể giới thiệu bạn đến bác sĩ chuyên khoa - thường là bác sĩ thần kinh và / hoặc bác sĩ tâm thần tại một phòng khám trí nhớ chuyên dụng. Bác sĩ thần kinh sẽ đánh giá các dấu hiệu thể chất của chứng mất trí, trong khi bác sĩ tâm thần sẽ đánh giá các triệu chứng nhận thức. Bác sĩ thần kinh cũng có thể đề nghị chụp CT hoặc MRI não để đánh giá bất kỳ bệnh lý não nào để loại trừ hoặc xác định chẩn đoán.

Tại phòng khám trí nhớ, một bảng câu hỏi tiêu chuẩn gọi là kiểm tra trạng thái tinh thần nhỏ (MMSE) được sử dụng để đánh giá khả năng nhận thức. Đây là một bộ gồm 30 câu hỏi, trong đó điểm lớn hơn 24 cho thấy khả năng nhận thức bình thường. Suy giảm nhận thức nhẹ thường được coi là từ 19-23 điểm, suy giảm nhận thức trung bình từ 10-18 điểm và suy giảm nhận thức nặng ở mức 9 điểm hoặc thấp hơn. Tuy nhiên, những điểm số này cần được điều chỉnh theo trình độ học vấn và độ tuổi.

Kết hợp với MMSE, quét não và loại trừ các nguyên nhân khác (ví dụ bằng xét nghiệm máu để tìm tương tác thuốc), cuối cùng có thể đưa ra chẩn đoán dương tính. Quá trình này có thể mất một thời gian do các triệu chứng ban đầu rất tinh vi. Tuy nhiên, khi bệnh tiến triển, việc chẩn đoán có thể trở nên dễ dàng hơn.

Chiến lược điều trị & Tiên lượng bệnh Alzheimer

Hiện tại không có cách chữa khỏi bệnh Alzheimer, cũng như không có bất kỳ liệu pháp điều chỉnh bệnh lớn nào. Tuy nhiên, có nhiều loại thuốc khác nhau có thể tạm thời cải thiện các triệu chứng.

Loại thuốc hiện tại

  • Chất ức chế acetylcholinesterase (AChE) - mức độ của chất dẫn truyền thần kinh quan trọng, acetylcholine, được cho là giảm trong bệnh Alzheimer. Các chất ức chế AChE hoạt động để ngăn chặn sự phân hủy acetylcholine, do đó làm tăng mức độ trong não. Chúng bao gồm rivastigmine và donepezil.
  • Chất ức chế Glutamate - chẳng hạn như memantine
  • Thuốc chống trầm cảm như SSRIs và Thuốc chống loạn thần, ví dụ như risperidone

Những loại thuốc này chỉ kiểm soát tình trạng bệnh bằng cách giúp điều trị một số triệu chứng; tuy nhiên, không ai trong số họ điều trị các nguyên nhân cơ bản và bệnh lý. Bệnh tim mạch tiềm ẩn và các yếu tố nguy cơ của nó có thể được điều chỉnh bằng cách sử dụng thuốc điều trị tiểu đường, huyết áp cao, cholesterol cao (như statin) và các vấn đề về tim (như aspirin).

Phương pháp tiếp cận không dùng thuốc

  • Phục hồi nhận thức - kết hợp với một nhà trị liệu được đào tạo, cũng như người chăm sóc, các mục tiêu cá nhân như thực hiện các công việc hàng ngày có thể đạt được từ từ
  • Kích thích nhận thức - tham gia vào các hoạt động xã hội / nhóm có thể giúp cải thiện trí nhớ và kỹ năng giải quyết vấn đề
  • Hồi tưởng - chủ động nói về các sự kiện trong quá khứ bằng cách sử dụng các thiết bị hỗ trợ trực quan (ví dụ: ảnh) và âm nhạc. Điều này có thể cải thiện tâm trạng và sức khỏe.
  • Âm nhạc từ xưa cũng đã được chứng minh là có tác dụng kích thích những ký ức bị lãng quên, cũng như cải thiện tâm trạng và hành vi (tác dụng làm dịu). Nó cũng đã làm giảm sự cô lập xã hội và khuyến khích tương tác xã hội và trong việc thể hiện cảm xúc.

Như với thuốc; mà có thể được sử dụng kết hợp với các phương pháp không dùng thuốc, các triệu chứng chỉ được cải thiện thoáng qua và diễn biến bệnh sẽ dần trở nên trầm trọng hơn.

Các phương pháp điều trị và phòng ngừa thay thế

Có rất nhiều liệu pháp thay thế được cho là có thể giúp bệnh nhân sa sút trí tuệ, mặc dù chưa có bằng chứng về hiệu quả. Một số trong số này bao gồm:

  • Omega-3 
  • Gingko Biloba 
  •  Statins 
  • Nghệ (Curcumin)
  • Dầu dừa
  • Liệu pháp ánh sáng (trong điều trị rối loạn giấc ngủ ở bệnh Alzheimer)

Hiệu quả của những chất bổ sung này vẫn chưa được chứng minh đầy đủ, nhưng những chất bổ sung này thường sẽ không gây hại nếu được sử dụng ở mức độ vừa phải. Như với hầu hết các loại thuốc thay thế, phần lớn các nghiên cứu quy mô lớn dường như không cho thấy bất kỳ tác dụng đáng kể nào của các loại thuốc này đối với việc điều trị tích cực các tình trạng sức khỏe. Khi xem xét các loại thuốc thay thế, bệnh nhân và người chăm sóc không nên từ bỏ các loại thuốc và liệu pháp thông thường mà chuyển sang dùng các loại thuốc thay thế.

Thử nghiệm lâm sàng hiện tại

Có một số thử nghiệm lâm sàng đáng chú ý đang được tiến hành nhằm mục đích nghiên cứu tác dụng của các phương pháp điều trị khác nhau:

  • Sargramostim - làm giảm sự tích tụ của beta-amyloid
  • MK8931 - chất ức chế beta-tiết ra chọn lọc (giảm sản xuất amyloid)
  • CAD106 - tạo ra khả năng miễn dịch với beta-amyloid mà không gây ra phản ứng tự miễn dịch
  • TRx0237 - ức chế sự tích tụ của tau
  • Insranasal insulin - cải thiện kiểm soát lượng đường trong máu và kháng insulin trong não

Người ta vẫn chưa thấy những liệu pháp này có thể điều chỉnh hiệu quả diễn biến bệnh và cải thiện các triệu chứng đáng kể hay không.

Hỗ trợ cho Cá nhân và Người chăm sóc

Việc được chẩn đoán sa sút trí tuệ có thể là một khó khăn và khó chịu đối với cá nhân cũng như gia đình và bạn bè thân thiết. Tuy nhiên, có rất nhiều tổ chức xuất sắc cung cấp hỗ trợ cho bệnh nhân và người chăm sóc.

Tại Vương quốc Anh, có Tổ chức Nghiên cứu Bệnh Alzheimer Vương quốc Anh & Hiệp hội Bệnh Alzheimer. Ở Mỹ có tổ chức Alzheimer của Mỹ & Hiệp hội bệnh Alzheimer. Ngoài ra còn có các tổ chức quốc tế như Tổ chức Bệnh Alzheimer Quốc tế. Trang web của họ chứa nhiều thông tin về việc truy cập các dịch vụ hỗ trợ, cũng như thông tin thêm về tình trạng bệnh.

Nguồn: https://www.news-medical.net

Bình luận

ajax-loader